Las mutaciones del SARS-CoV-2 (coronavirus-2) y la susceptibilidad a las vacunas

En febrero 2020 fue descifrado todo el genoma del coronavirus-2 que inicialmente afectó a Wuhan. Pero durante la evolución de la pandemia, el virus inicial está sufriendo continuos cambios, llamados mutaciones.

Una mutación sucede cuando se produce un cambio en la estructura del virus. Tras una replicación, que es la manera biológica en que el coronavirus-2 se “reproduce” en las células, al ensamblar sus piezas generadas.

Utilizando un símil, el coronavirus-2 usa sin permiso una fábrica celular para introducir sus moldes en la cadena de montaje y que le construyan sus piezas. Como lo realiza de una manera violenta, rápida y masiva, la cadena de producción le genera alguna pieza distinta o incluso defectuosa. En algunas ocasiones tan defectuosa que le es imposible ensamblarse y muere. En otras ocasiones, esta nueva pieza, le hace cambiar sus características e incluso ser más virulento. Pudiendo llegar a ser el grupo o cepa predominante en la infección.

En estos momentos existen 9 vacunas contra el coronavirus-2, aprobadas para ser usadas en humanos. Dos de ellas están basadas en nanopartículas lipídicas de ARN mensajero que codifican una proteína exterior de anclaje de membrana del virus, aislada en la epidemia de Wuhan, China (vamos a llamarlo coronavirus-2 inicial). Estas vacunas han demostrado una eficacia mayor del 94% para prevenir la manifestación de la COVID-19. No obstante la aparición de nuevas variantes del virus por mutaciones ha planteado una incertidumbre en cuanto la eficacia de las vacunas frente a éstas, ya que se ha demostrado en ensayos una reducción de la eficacia de las vacunas en las regiones donde otras cepas ahora son las dominantes.

A continuación, vamos a hablar de ellas.

Nuevas variantes del coronavirus-2 identificadas y predominantes

CEPA D614G (B.1.1.7) “BRITÁNICA”

Bandera Reino Unido

Es una de las variantes detectadas más tempranamente (marzo 2020) y de manera rápida se ha difundido por casi todo el planeta (septiembre 2020). A principios de 2021 consiguió ser la cepa predominante en el Reino Unido y Europa, siendo en estos momentos, la más frecuente a nivel global. Estudios han observado que esta variante es más infectiva, se transmite más, pero la infección por la cepa británica no parece aumentar la gravedad de la enfermedad, sí aumenta el número de personas infectadas y esto conlleva que aumente la probabilidad que una de ellas sufra una COVID-19 grave.

El nuevo linaje llamado B.1.1.7 presenta 17 mutaciones y especialmente una de ellas produce en el virus un mayor cambio de estructura en la proteína de anclaje que le confiere una mayor infectividad y transmisibilidad, siendo más infecciosa que la D614G.

Varios estudios han demostrado que los sueros de convalecientes y vacunados neutralizan en forma cruzada las variantes de B.1.1.7 con una potencia solo ligeramente disminuida, lo que sugiere que la infección previa o la vacunación con coronavirus-2 inicial aún puede brindar protección contra las variantes B.1.1.7. La vacuna de Oxford-Astrazeneca y Novamax también presentan efectividad frente a esta cepa.

CEPA (B.1.1.298) “DANESA”

Bandera Dinamarca

También ha habido informes de transmisión del coronavirus-2 entre humanos y visones, en Dinamarca con una variante llamada mink cluster 5 o B.1.1.298, que alberga 4 mutaciones sin sentido y un cambio estructural de un aminoácido. Preocupaciones relacionadas con la transmisión entre especies hizo que se sacrificaran más de 17 millones de visones daneses para prevenir una mayor propagación. Procedente de esta cepa han derivado dos más preocupantes que se explicarán a continuación.

La capacidad de esta cepa de evadir la inmunidad humoral neutralizante (que el organismo no pueda con ella) o que una vacuna no sea eficaz, está aún por determinar.

CEPAS variantes del linaje B.1.1.28. “BRASILEÑA” (P2) y “JAPONESA” (P1)

Las mutaciones del SARS-CoV-2 (coronavirus-2) y la susceptibilidad a las vacunas 1

Las variantes con mayor repercusión que surgen del linaje B.1.1.28 descrito anteriormente, han sido detectadas por primera vez en Brasil y Japón. Presentan diversas mutaciones en las proteínas de anclaje, llegando hasta las 12 mutaciones. Dentro de éstas sí que existe una mutación preocupante (E484K en RBD), ya que en modelo experimental (in vitro) era capaz de escapar de los anticuerpos monoclonales que generan las vacunas actuales. También pueden ser capaces de evadir la respuesta de la inmunidad sérica.

Estas cepas se han extendido rápidamente, incluso se han encontrado recientemente en casos documentados de reinfección. En estos momentos no son las más frecuentes a nivel mundial.

La capacidad de esta cepa de evadir la inmunidad humoral neutralizante (que el organismo no pueda con ella) o que una vacuna no sea eficaz, está aún por determinar.

La variante brasileña presenta una disminución de la efectividad de las vacunas Oxford-AstraZeneca y Pfizer-BioNTech.

 La variante japonesa es la que más se escapa al efecto de la vacunación con las vacunas Pfizer y Moderna en especial cuando sólo se ha inyectado una dosis.

CEPA (B.1.429) “CALIFORNIANA” 

Bandera California

Otra variante que ha surgido recientemente (mayo 2020) en California, Estados Unidos, contiene 4 mutaciones y 3 de ellas en la proteína de anclaje. La más importante es la llamada L452R. En enero de 2021, se detectó un aumento muy considerable de esta cepa en Estados Unidos.

La capacidad de esta cepa de evadir nuestra inmunidad o que una vacuna no sea eficaz, está también por determinar. Recientes estudios realizados con las vacunas de Pfizer-BioNTech y Moderna no observan una neutralización completa.

CEPA (B.1.351) “SUDÁFRICANA”

Bandera Sudáfrica

La mayor preocupación ha sido la aparición de múltiples cepas del linaje B.1.351 (también conocido como 501Y.V2), que se detectó por primera vez en Sudáfrica y desde entonces se ha propagado globalmente. Este linaje tiene 9 mutaciones, tres de ellas importantes (que incluyen la E484K en RBD) además de varias mutaciones fuera de la proteína de anclaje.

Varios estudios han sugerido que los sueros de convalecientes y vacunados (Pfizer-BioNTech y Moderna) tienen una neutralización cruzada disminuida en este linaje.

Se está realizando un estudio con una nueva vacuna llamada Novamax, pero hasta el momento ni las mencionadas ni la de Johnson & Johnson refleja una eficacia suficiente. En los estudios más favorables se ha observado más de un 50% de protección contra COVID-19 moderado y grave. La eficacia de Oxford-AstraZeneca aún se encuentra en estudio.

Otras mutaciones relevantes.

A fecha de hoy, no añadimos los datos de la variante con doble mutación asociada, detectada en la India porque no se ha establecido si tiene repercusión clínica importante y porque no se le considera un aumento predominante.

Efectividad de las vacunas actuales contra las nuevas variantes

Como hemos leído, los resultados de distintos trabajos científicos y poblacionales muestran que el coronavirus-2 puede mutar sus proteínas de anclaje exterior y su conformación para evadirse del efecto neutralizador de los anticuerpos. Estas mutaciones ya están presentes en algunos coronavirus-2 que circulan en la población humana. Este fenómeno sugiere que cualquier vacuna que se despliegue a gran escala debería diseñarse para activar la respuesta inmune más fuerte posible contra más de una región diana en la proteína de anclaje.

Los anticuerpos, son proteínas producidas por el sistema inmunitario que se dirigen contra segmentos específicos de proteínas virales para neutralizar los virus y ayudar a que el sistema inmunológico inactive también las células infectadas con el virus.

Estos anticuerpos neutralizantes son un componente clave de la inmunidad adaptativa contra muchos virus. Estos anticuerpos pueden ser fabricados a causa de la infección natural o por la vacunación. Los anticuerpos también se pueden administrar como un tratamiento generado mediante proteínas producidas de forma recombinante o como plasma convaleciente para conferir un estado de inmunidad pasiva.

Cabe destacar que se han observado hallazgos donde se sugiere que la infección natural por coronavirus-2 a menudo puede no inducir suficiente expansión y maduración de células llamadas linfocitos B (las fábricas de anticuerpos naturales) para generar anticuerpos neutralizantes con niveles elevados.

Los estudios de laboratorio que han analizado las interacciones de las cepas frente a los anticuerpos generados por las vacunas presentan la limitación de haber testado mutaciones únicas o combinaciones que no ocurren en la naturaleza. De todos modos, la aparición de estas variantes mutacionales novedosas ha impulsado a los fabricantes de vacunas a desarrollar refuerzos vacunales frente a estas variantes de las proteínas de anclaje.

Con respecto a las vacunas de Pfizer y Moderna, expertos han encontrado que, la neutralización se conserva en gran medida frente a muchas variantes, a excepción de las que contienen mutaciones más serias como la E484K, es decir, las variantes sudafricana y Japonesa. En estas últimas, disminuyó significativamente dicha neutralización incluso en individuos completamente vacunados (2 dosis recibidas). Lo que conlleva que una única dosis no demostrara una neutralización detectable, lo que indica que frente a estas variantes es necesario al menos estar vacunados con las dos dosis.

Se puede concluir que estas vacunas sólo logran una neutralización parcial de las variantes novedosas y apoyan la reformulación de las vacunas para incluir la neutralización de las nuevas mutaciones. En última instancia, las personas expertas concluyen que el desarrollo de nuevas vacunas capaces de provocar anticuerpos ampliamente neutralizantes puede ser necesario para resolver la pandemia en curso.

Otro aspecto importante de la inmunidad frente al coronavirus-2 es la llamada celular. No tiene nada que ver con los anticuerpos. Se produce gracias a los por linfocitos citotóxicos, incluidas las células T y las células “asesinas naturales” NK. Estudios recientes han demostrado que las mutaciones en las proteínas de anclaje de las nuevas variantes no alteran la respuesta de las células T, a pesar de haber escapado al efecto de los anticuerpos neutralizantes generados por las vacunas o por la persona infectada. Lo que significa que la inmunidad celular también es una oportunidad para hacer frente a la infección por COVID-19.

Se ha sugerido que dicha inmunidad celular podría mitigar la infección grave o prolongada de la cepa sudafricana, habiendo observado en estudios recientes con la vacuna de Johnson & Johnson una protección sustancialmente mayor frente a casos de COVID-19 graves, aunque la eficacia de la vacuna hubiera descendido.

En resumen, los datos científicos confirman la existencia de un desafío al que se enfrentan todas las vacunas cuyos diseños fueron finalizando temprano en la pandemia y fueron basados en la secuencia del primer virus reportado de Wuhan, China. Dada la escala de afectación mundial y la magnitud de la pandemia en curso, incluidas las reinfecciones, es evidente que la evolución viral y las mutaciones continuarán.

Las vacunas actuales seguirán proporcionando un beneficio clínico contra las variantes que presentan una neutralización cruzada deficiente, como la japonesa y la sudafricana, al reducir la gravedad de la enfermedad COVID-19, pero esto aún no se ha acabado de determinar.

En última instancia, se desarrollarán intervenciones capaces de prevenir la transmisión de diversas variantes del coronavirus-2, incluidos la readaptación de vacunas dirigidas a estas nuevas variantes o tecnologías capaces de provocar o administrar anticuerpos ampliamente neutralizantes. Además, las terapias basadas en anticuerpos que utilizan dos anticuerpos en combinación deben prevenir el aumento de la cantidad de coronavirus-2 que sean resistentes para así mantener la eficacia a largo plazo de las vacunas y otros tratamientos.

Bibliografía

Mapa trazador de la diseminación de las variantes en el planeta:

GISAID – hCov19 Variants

Artículos científicos.

Multiple SARS-CoV-2 variants escape neutralization by vaccine-induced humoral immunity: Cell

Structural and Functional Analysis of the D614G SARS-CoV-2 Spike Protein Variant (nih.gov)

Emergence of SARS-CoV-2 B.1.1.7 Lineage — United States, December 29, 2020–January 12, 2021 (nih.gov)

The D614G mutations in the SARS-CoV-2 spike protein: Implications for viral infectivity, disease severity and vaccine design – PubMed (nih.gov)

The Impact of Mutations in SARS-CoV-2 Spike on Viral Infectivity and Antigenicity – PubMed (nih.gov)

Transmission, infectivity, and antibody neutralization of an emerging SARS-CoV-2 variant in California carrying a L452R spike protein mutation – PubMed (nih.gov)

Antibody resistance of SARS-CoV-2 variants B.1.351 and B.1.1.7 – PubMed (nih.gov)

Escape from neutralizing antibodies by SARS-CoV-2 spike protein variants – PubMed (nih.gov)

Characterizations of SARS-CoV-2 mutational profile, spike protein stability and viral transmission – PubMed (nih.gov)

https://www.cell.com/cell/pdf/S0092-8674(21)00428-1.pdf?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867421004281%3Fshowall%3Dtrue

https://www.webmd.com/vaccines/covid-19-vaccine/news/20210131/vaccine-not-as-effective-against-south-african-variant

https://www.reuters.com/article/us-health-coronavirus-vaccines-johnson-j-idUSKBN29Z0F0